Cancerul de sân este cel mai frecvent diagnosticat cancer în rândul femeilor din întreaga lume. O întrebare frecventă este dacă cancerul de sân este „genetic”. Răspunsul scurt este: da și nu. În timp ce toate cancerele sunt, la un nivel fundamental, determinate de modificări genetice în celule, doar aproximativ 5-10% din cazurile de cancer de sân sunt cauzate de mutații genetice moștenite (ereditare). Restul de 90-95% din cazuri apar din mutații dobândite (somatice) acumulate de-a lungul vieții din cauza factorilor de mediu, hormonali și stilului de viață.
Acest articol explică rolul geneticii în cancerul de sân, prezintă date cheie și oferă îndrumări privind testarea genetică și managementul riscurilor.
Ce înseamnă „genetic”?
Când oamenii întreabă „Este cancerul de sân genetic?” ele înseamnă de obicei unul din două lucruri:
- Ereditar: a fost o mutație genică anormală transmisă de la un părinte?
- Somatic/Dobândit: Au apărut mutații în celulele mamare în timpul vieții unei persoane?
Răspunsul este: ambele sunt adevărate, dar în proporții foarte diferite. Înțelegerea acestei distincții este esențială pentru evaluarea riscurilor, prevenirea și deciziile de tratament.
Toate tipurile de cancer provin din mutații genetice – modificări ale secvenței ADN a celulelor. Cu toate acestea, cancerul mamar ereditar se referă în mod specific la mutațiile care sunt prezente în fiecare celulă a corpului de la naștere și pot fi transmise descendenților.
Statistici globale
Cancerul de sân este o povară majoră a sănătății globale:
| Statistică | Date | Sursă/An |
| Cazuri noi la nivel global pe an | ~2,3 milioane | OMS, 2022 |
| Decese la nivel global pe an | ~670.000 | OMS, 2022 |
| Risc pe viață pentru femei | ~1 din 8 (12,9%) | NCI SEER, 2023 |
| Risc pe viață pentru bărbați | ~1 în 833 | NCI SEER, 2023 |
| % din toate diagnosticele noi de cancer (femei) | ~31% | ACS, 2024 |
| Rata de supraviețuire la 5 ani (toate etapele) | ~91% | ACS, 2024 |
| Rata de supraviețuire la 5 ani, stadiu localizat | ~99% | NCI, 2023 |
| Rata de supraviețuire la 5 ani, stadiu metastatic | ~31% | NCI, 2023 |
Proporția cancerului mamar ereditar față de cancerul mamar sporadic
Notă: cazurile „familiale” pot avea contributori genetici sau de mediu neidentificați.
Componenta ereditară: genele cheie
1. BRCA1 și BRCA2 – cele mai cunoscute gene ale cancerului de sân
Genele BRCA1 (gena cancerului de sân 1) și BRCA2 au fost identificate în 1994 și, respectiv, 1995. Acestea sunt gene supresoare de tumori – în mod normal, ele ajută la repararea ADN-ului deteriorat. Când o copie a genei este mutată (moștenită), celula își pierde o protecție împotriva creșterii necontrolate.
| Gene | Localizare cromozomală | Risc de cancer de sân pe viață | Prevalența populației a variantelor patogene |
| BRCA1 | Cromozomul 17q21 | 55–72% | ~1 din 400–500 |
| BRCA2 | Cromozomul 13q12 | 45–69% | ~1 din 400–500 |
| Populația generală | – | ~12–13% | – |
Riscul cumulativ de cancer de sân în funcție de vârstă — purtătorii genei BRCA1/2 față de populația generală
| Vârstă | purtător al genei BRCA1 | purtător al genei BRCA2 | Populația generală |
| 30 | 3–5% | 2–3% | 0,4% |
| 40 | 20–25% | 12–18% | 1,5% |
| 50 | 40–50% | 28–38% | 3,9% |
| 60 | 55–65% | 40–55% | 7,1% |
| 70+ | 60–72% | 45–69% | 12,5% |
(Date adaptate de la Kuchenbaecker et al., JAMA 2017; date NCI SEER)
2. Alte gene cu risc ridicat și cu risc moderat
Dincolo de BRCA1/2, alte câteva gene conferă risc crescut:
| Gene | Sindrom/Asociere | Riscul relativ de cancer de sân crește | Note |
| BRCA1 | Cancer mamar și ovarian ereditar (HBOC) | 4–8× | Această genă crește, de asemenea, riscul de cancer ovarian. |
| BRCA2 | HBOC | 3–6× | Această genă crește și cancerul de sân masculin. |
| TP53 | Sindromul Li-Fraumeni | Foarte mare (~85% durata de viață) | Această genă este rară, afectează mai multe tipuri de cancer. |
| PALB2 | — | 3–4× | Al doilea cel mai mare risc după BRCA1/2 |
| CHEK2 | — | 2–3× | Mai frecvente; risc moderat |
| ATM | Ataxie-Telangiectazie | 2–3× | Purtătorii de gene heterozigote sunt expuși unui risc crescut. |
| CDH1 | Cancer gastric difuz ereditar | ~40–60% durata de viață | Subtipul de cancer mamar lobular |
| PTEN | Sindromul Cowden | ~67–85% durata de viață | Rar; hamartoame multiple |
| STK11 | Sindromul Peutz-Jeghers | ~32–54% durata de viață | Rar; sunt prezenti si polipi gastrointestinali |
| RAD51C/D | Spectrul HBOC | ~2–3× | De asemenea, asociat cu cancerul ovarian |
Contribuția genelor cunoscute la cancerul mamar ereditar
(Date adaptate de la Slavin et al., 2017; Mehrgou & Akouchekian, 2016)
Cum se moștenește cancerul mamar ereditar?
Majoritatea cancerului mamar ereditar urmează un model de moștenire autozomal dominant, ceea ce înseamnă că:
- O mutație într-o copie a genei este suficientă pentru a crește semnificativ riscul
- Fiecare copil al unui purtător de genă are o șansă de 50% de a moșteni mutația
- Mutațiile pot fi moștenite de la oricare dintre părinți (tată sau mamă)
- Bărbații care poartă mutații BRCA2 au un risc crescut de cancer de sân (~6-8% pe parcursul vieții) și cancer de prostată.
Model de moștenire autozomal dominant
B = alela mutantă (dominantă, care conferă risc); b = alela normală
Componenta sporadică: Cauze neereditare
Marea majoritate a tuturor cazurilor de cancer de sân (90–95%) este sporadic, adică se dezvoltă fără o mutație genetică moștenită; în schimb, modificările ADN care conduc la cancer se acumulează în celulele mamare de-a lungul vieții unei persoane.
Fiecare diviziune celulară prezintă un risc mic de eroare de replicare, estimat la aproximativ 0,64 mutații pe diviziune și, de-a lungul deceniilor, aceste erori pot lovi genele care guvernează creșterea celulelor, supraviețuirea și stabilitatea genomică. Gena cea mai frecvent mutată în cancerul de sân sporadic este PIK3CA, alterată în ~35-40% din cazuri, care hiperactivează o cale de semnalizare care promovează supraviețuirea și proliferarea celulelor. TP53 – un gardian esențial al integrității ADN – este perturbat în aproximativ 30-35% din cazuri și este deosebit de comun în subtipul tumoral cel mai agresiv.
Dincolo de mutațiile somatice, o gamă largă de factori externi și hormonali modulează riscul ca aceste mutații să apară și să se instaleze. Vârsta este cel mai puternic factor de risc: o femeie de peste 60 de ani se confruntă cu un risc de cancer de sân de aproximativ 8-10 ori mai mare decât o femeie sub 40 de ani, reflectând acumularea totală de leziuni celulare în timp. Expunerea hormonală amplifică riscul în mod substanțial: terapia combinată de substituție hormonală crește riscul cu 1,2-1,8 ori, stimularea prelungită cu estrogen din menarha precoce sau menopauza târzie adaugă riscuri suplimentare și, dimpotrivă, prima sarcină timpurie și alăptarea sunt modeste protectoare. Consumul de alcool, obezitatea postmenopauză, densitatea mare a sânilor mamografice (risc de ~2×), iradierea toracică (risc de 2–4×) și un stil de viață sedentar cresc fiecare riscul în mod independent.
În mod critic, predispoziția genetică și factorii de mediu nu acționează izolat – ei interacționează, ceea ce înseamnă că chiar și purtătorii de variante genetice cu risc moderat își pot crește substanțial riscul pe parcursul vieții prin factori modificabili ai stilului de viață.
Testare genetică: cine ar trebui testat?
Consilierea și testarea genetică sunt recomandate persoanelor care au:
- Cancer mamar diagnosticat la vârsta ≤50 de ani
- Cancer mamar triplu negativ la orice vârstă
- Două cancere de sân primare (bilaterale sau două tumori primare separate)
- Cancer de sân masculin
- Cancerul ovarian, cancerul trompelor uterine sau cancerul peritoneal primar la orice vârstă
- Rudă de gradul întâi sau de gradul doi cu un BRCA1/2 cunoscut sau altă variantă patogenă
- Ascendență evreiască ashkenazi + orice cancer de sân, cancer ovarian sau cancer pancreatic în sine sau rudă
- Trei sau mai multe rude apropiate care suferă de cancer de sân și/sau cancer asociat.
Tipuri de teste
| Tipul testului | Ce detectează | Note |
| Secvențierea unei singure gene | Numai BRCA1 sau BRCA2 | Folosit atunci când în familie este cunoscută mutația specifică |
| Panou cu mai multe gene (25–80 de gene) | BRCA1/2 + PALB2, ATM, CHEK2 etc. | Cel mai des folosit astăzi |
| Scorul de risc poligenic (PRS) | Combină peste 300 de variante comune | Acest test prezice riscul la nivel de populație |
| Testarea genomică a tumorii (somatice) | Mutații numai în țesutul tumoral | Folosit pentru decizii de tratament, nu pentru risc ereditar |
| Biopsie lichidă | ADN-ul tumoral circulant | Folosit pentru monitorizare, nu pentru diagnosticul inițial |
Ce înseamnă rezultatele testelor?
| Rezultat | Sens | Acţiune |
| Pozitiv (varianta patogena gasita) | Risc semnificativ crescut confirmat | Supraveghere îmbunătățită, luați în considerare reducerea riscurilor |
| Negativ (nicio mutație găsită, istoric familial puternic) | Mutația nu a fost găsită în genele testate; rămâne un anumit risc | Continuați pe baza istoricului familial și a evaluării clinice |
| Varianta de semnificație incertă (VUS) | S-a găsit o schimbare genică, impact clinic necunoscut | Tratați ca negativ pentru moment; verificați din nou în 1-2 ani |
| Adevărat negativ (negativ în familia de mutații cunoscute) | Nu a moștenit mutația familiei | Revenirea la riscul mediu al populației |
Purtătorii de mutații cu risc ridicat sunt de obicei gestionați mai întâi cu o supraveghere îmbunătățită, inclusiv RMN regulat, mamografie și monitorizare a cancerului ovarian începând cu vârsta adultă timpurie.
Reducerea riscului non-chirurgical este posibilă prin medicamente, cu tamoxifenul scăzând riscul de cancer de sân la femeile aflate în premenopauză și inhibitorii de aromatază oferind o reducere și mai mare la femeile aflate în postmenopauză.
Chirurgia profilactică oferă cea mai semnificativă protecție, mastectomia reducând riscul de cancer mamar cu până la 95% și îndepărtarea ovarelor și a trompelor uterine scăzând atât riscul de cancer ovarian, cât și cel de sân.
Alegerea strategiei depinde de riscul individual, planurile de viață și alegerea personală și ar trebui făcută cu o echipă medicală multidisciplinară.
Rezumat
Cancerul de sân este genetic în sensul cel mai larg – toate cazurile sunt în cele din urmă determinate de mutații ale genelor care controlează creșterea celulelor și repararea ADN-ului. Dar numai aproximativ 5-10% din cazurile totale sunt ereditare, ceea ce înseamnă că boala este cauzată de o mutație moștenită a liniei germinale, cum ar fi mutațiile în genele BRCA1, BRCA2, PALB2 sau CHEK2. Restul de 90-95% provin din mutații somatice acumulate de-a lungul vieții sub influența vârstei, hormonilor și stilului de viață. Chiar și dincolo de genele unice cu risc ridicat, sute de variante genetice comune cu penetrare scăzută contribuie cumulativ la riscul unui individ.
Pentru persoanele cu un istoric personal sau familial sugestiv, testarea genetică poate identifica mutații acționabile și poate debloca o serie de strategii de reducere a riscului, de la supraveghere și chimioprevenție îmbunătățite până la intervenții chirurgicale de reducere a riscului, care pot modifica dramatic rezultatele. În cele din urmă, riscul de cancer de sân este modelat de interacțiunea dintre genetica moștenită, mutațiile dobândite și factorii de mediu.
Documente de referință
- Kuchenbaecker KB și colab. (2017). Riscuri de cancer mamar, ovarian și contralateral pentru purtătorii de mutații BRCA1 și BRCA2. JAMA, 317(23):2402–2416.
- Antoniou A și colab. (2003). Riscurile medii de cancer mamar și ovarian asociate cu mutațiile BRCA1 sau BRCA2 detectate în serii de cazuri neselectate pentru istoricul familial. Jurnalul American de Genetică Umană, 72(5):1117–1130.
- Mehrgou A și Akouchekian M (2016). Importanța mutațiilor genelor BRCA1 și BRCA2 în dezvoltarea cancerului de sân. Jurnalul Medical al Republicii Islamice Iran, 30:369.
- Slavin TP și colab. (2017). Rolul genelor ereditare de risc de cancer într-un studiu populațional al cancerului de sân. JCO Precision Oncology.
- Michailidou K și colab. (2017). Analiza asociației identifică 65 de noi loci de risc de cancer de sân. Nature, 551:92–94.
- Societatea Americană de Cancer. (2024). Fapte și cifre despre cancerul de sân 2024. Atlanta: ACS.
- Baza de date SEER a Institutului Național al Cancerului. (2023). Fapte despre cancerul: cancerul de sân la femei.
- Organizația Mondială a Sănătății. (2022). Fișă informativă despre cancerul de sân.
- Ghidurile de practică clinică NCCN în oncologie. (2024). Evaluare genetică/familială cu risc ridicat: sân, ovare și pancreas. Versiunea 3.2024.
- Tung N şi colab. (2020). TBCRC 048: Studiu de fază II al olaparibului pentru cancerul de sân metastatic și mutațiile în genele asociate recombinării omoloage. Journal of Clinical Oncology, 38(36):4274–4282.
Discussion about this post