Fixarea genei care cauzează boala de celule falciforme

rezumat

• Cercetătorii au tratat boala de celule falciforme la șoareci, editând direct gena hemoglobinei defecte care cauzează această boală.
• Aceste descoperiri ar putea duce la un tratament unic pentru boala de celule falciforme, cu mai puține efecte secundare decât alte metode de tratament în curs de dezvoltare.

Boala falciformă (SCD) este o tulburare genetică cauzată de o mutație în ambele copii ale genei HBB a unei persoane. Această genă codifică o componentă a hemoglobinei, care este proteina purtătoare de oxigen din celulele roșii din sânge. Mutația face ca moleculele de hemoglobină să se lipească, creând globule roșii în formă de seceră. Acest proces poate duce la ruperea celulelor sanguine, anemie, dureri recurente, imunodeficiență, leziuni ale organelor și moarte timpurie. Transplanturile de măduvă osoasă pot vindeca SCD, dar donatorii corespunzători sunt greu de găsit. Procedura de transplant prezintă, de asemenea, riscuri de efecte secundare periculoase.

Mai multe metode noi de tratament pentru boala de celule falciforme sunt în prezent în curs de dezvoltare. Aceste metode implică editarea genelor a propriilor celule ale măduvei osoase ale pacientului pentru a produce hemoglobină care funcționează normal. Aceste metode de tratament evită riscurile asociate transplanturilor de măduvă osoasă. Dar aceste metode prezintă și riscuri proprii, deoarece implică introducerea de ADN nou și scindarea firelor de ADN existente.

O echipă de cercetători, condusă de Dr. David Liu de la Broad Institute și Dr. Mitchell Weiss și Dr. Jonathan Yen de la Spitalul de Copii St. Jude din SUA, a dezvoltat o metodă care evită unele dintre riscurile altor abordări de editare genetică. Această metodă utilizează o tehnică moleculară numită editare de bază, care schimbă o singură literă a genomului fără a tăia ADN-ul.

În boala cu celule secera, un T înlocuiește un A la o locație cheie în gena HBB. În timp ce editarea de bază nu poate inversa această modificare, poate converti T în C în schimb. Această acțiune produce o variantă naturală, non-patogenă a hemoglobinei numită Hb-Makassar. Cercetătorii au conceput un instrument molecular numit editor de bază adenină, care recunoaște partea mutantă a genei și transformă T în C.

Cercetătorii au folosit editorul de bază de adenină pe celule stem care formează sânge de la pacienți cu SCD umane. Până la 80% din celule au prezentat gena hemoglobinei falciforme convertită în varianta Makassar. Pentru testare, echipa a transplantat celulele umane editate într-un model de șoarece de SCD. La 16 săptămâni după transplant, 68% din celulele stem derivate din donatori aveau gene HBB editate în Hb-Makassar. Celulele roșii din sânge derivate din aceste celule stem au redus semnificativ secera.

Deoarece globulele roșii umane nu pot supraviețui la șoareci suficient de mult timp pentru testare extinsă, echipa a preluat celulele stem dintr-un model SCD de șoarece, le-a editat și a transplantat celulele editate într-un alt set de șoareci. După 16 săptămâni, varianta Makassar a constituit aproape 80% din hemoglobina la șoarecii primiți. Șoarecii martori care au primit celule neditate au prezentat simptome SCD caracteristice: anemie, număr anormal de celule sanguine, globule roșii în formă de seceră și splină mărită. Șoarecii cărora li s-au administrat celulele stem editate au avut simptome mult îmbunătățite.

Cercetătorii au luat măduva osoasă de la șoarecii care au primit celulele stem editate și au transplantat-o ​​într-un nou set de șoareci. Noii destinatari au avut un număr sănătos de celule sanguine, confirmând durabilitatea modificării genelor. Cercetătorii au stabilit în continuare că editarea a cel puțin 20% din copiile genei SCD a fost suficientă pentru a menține măsurători sanguine sănătoase. Ei nu au detectat efecte secundare la șoareci din procesul de editare genică.

„Abordarea oferă promisiuni ca bază a unui tratament unic, sau poate chiar a unui tratament unic, pentru boala falciformă”, spune Liu.

Echipa lucrează acum pentru a dezvolta conceptul în continuare, cu scopul final de a ajunge la pacienți.