Din intrarea PDB 5dk3
|
|
| Anticorp monoclonal | |
|---|---|
| Tip | Anticorp întreg |
| Sursă | Umanizat (de la mouse) |
| Ţintă | PD-1 |
| Date clinice | |
| Denumiri comerciale | Keytruda |
| Alte nume | MK-3475, lambrolizumab |
| AHFS / Drugs.com | Monografie |
| MedlinePlus | a614048 |
| Date despre licență |
|
| Sarcina categorie |
|
| Rute de administrare |
Intravenos |
| Clasa de droguri | Agenți antineoplazici |
| Codul ATC |
|
| Statut juridic | |
| Statut juridic |
|
| Identificatori | |
| Numar CAS |
|
| DrugBank |
|
| ChemSpider |
|
| UNII |
|
| KEGG |
|
| ChEMBL |
|
| ECHA InfoCard | 100.234.370 
|
| Date chimice și fizice | |
| Formulă | C6534H10004N1716O2036S46 |
| Masă molară | 146648.64 g · mol−1 |
Pembrolizumab, vândut sub marca Keytruda, este un anticorp umanizat utilizat în imunoterapia împotriva cancerului. Acest anticorp poate fi utilizat pentru a trata melanomul, cancerul pulmonar, cancerul de cap și gât, limfomul Hodgkin și cancerul de stomac. Acest anticorp se administrează prin injectare lentă în venă.
Efectele secundare frecvente ale pembrolizumab includ oboseală, dureri musculo-scheletice, scăderea apetitului, mâncărime a pielii (prurit), diaree, greață, erupție cutanată, febră (febră), tuse, dificultăți de respirație (dispnee), constipație, durere și dureri abdominale. Pembrolizumab este un anticorp isotip IgG4 care blochează un mecanism de protecție a celulelor canceroase și, prin urmare, permite sistemului imunitar să le distrugă. Pembrolizumab vizează receptorul limfocitelor proteinei 1 (PD-1) a morții celulare programate. Funcționează vizând calea celulară a proteinelor găsite pe celulele imune ale corpului și unele celule canceroase, cunoscute sub numele de PD-1 / PD-L1.
Pembrolizumab a fost aprobat pentru uz medical în Statele Unite în 2014. În 2017, Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) l-a aprobat pentru orice tumoare solidă nerezecabilă sau metastatică cu anumite anomalii genetice (deficiență de reparare a nepotrivirii sau instabilitate a microsateliților). Pembrolizumab se află pe lista de medicamente esențiale a Organizației Mondiale a Sănătății.
Utilizări medicale
Începând cu 2019, pembrolizumab este utilizat prin perfuzie intravenoasă pentru a trata melanomul inoperabil sau metastatic, cancerul pulmonar metastatic cu celule mici (NSCLC) în anumite situații, ca tratament de primă linie pentru cancerul vezicii urinare metastatice la pacienții care nu pot primi cisplatină. pe bază de chimioterapie și au niveluri ridicate de PD-L1, ca tratament de linia a doua pentru carcinomul cu celule scuamoase la cap și gât (HNSCC), după chimioterapie pe bază de platină, pentru tratamentul pacienților adulți și copii cu limfom Hodgkin clasic refractar (cHL) , și carcinom cu celule scuamoase esofagiene recurent local avansat sau metastatic.
Pentru NSCLC, pembrolizumab este un tratament de primă linie dacă cancerul supraexprimă PD-L1, un ligand receptor PD-1, iar cancerul nu are mutații în EGFR sau în ALK; dacă chimioterapia a fost deja administrată, atunci pembrolizumab poate fi utilizat ca tratament de a doua linie, dar dacă cancerul are mutații EGFR sau ALK, ar trebui folosiți mai întâi agenți care vizează aceste mutații. Evaluarea expresiei PD-L1 trebuie efectuată cu un diagnostic însoțitor validat și aprobat.
În 2017, Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) a aprobat pembrolizumab pentru orice tumoră solidă nerezecabilă sau metastatică cu anumite anomalii genetice (deficiență de reparare a nepotrivirii sau instabilitate a microsateliților). Aceasta a fost prima dată când FDA a aprobat un medicament împotriva cancerului bazat pe genetica tumorii, mai degrabă decât pe tipul de țesut sau pe locul tumorii; prin urmare, pembrolizumab este un așa-numit medicament agnostic tisular.
În Uniunea Europeană, pembrolizumab este indicat pentru:
- tratamentul melanomului avansat (nerezecabil sau metastatic) la adulți ca monoterapie.
- tratamentul adjuvant al adulților cu melanom în stadiul III și afectarea ganglionilor limfatici care au suferit rezecție completă ca monoterapie.
- tratamentul de primă linie al carcinomului pulmonar non-celular mic metastatic (NSCLC) la adulții ale căror tumori exprimă PD-L1 cu un scor de proporție tumorală ≥ 50% (TPS) fără mutații tumorale EGFR sau ALK pozitive ca monoterapie.
- tratamentul de primă linie al NSCLC metastazat non-scuamos la adulți ale căror tumori nu prezintă mutații EGFR sau ALK pozitive în combinație cu chimioterapie cu pemetrexed și platină.
- tratamentul de primă linie al NSCLC scuamos metastatic la adulți în combinație cu carboplatină și fie paclitaxel, fie nab-paclitaxel.
- tratamentul NSCLC local avansat sau metastatic la adulții ale căror tumori exprimă PD-L1 cu un TPS ≥ 1% și care au primit cel puțin un regim de chimioterapie anterior. Persoanele cu mutații tumorale EGFR sau ALK pozitive ar fi trebuit, de asemenea, să primească terapie țintită înainte de a primi Keytruda ca monoterapie.
- tratamentul adulților cu limfom Hodgkin clasic recidivant sau refractar (cHL) care nu au reușit transplantul autolog de celule stem (ASCT) și brentuximab vedotin (BV) sau care nu sunt eligibili pentru transplant și au eșuat BV ca monoterapie.
- tratamentul carcinomului urotelial local avansat sau metastatic la adulții care au primit anterior chimioterapie cu conținut de platină ca monoterapie.
- tratamentul carcinomului urotelial local avansat sau metastatic la adulții care nu sunt eligibili pentru chimioterapie care conține cisplatină și ale căror tumori exprimă PD L1 cu un scor pozitiv combinat (SPC) ≥ 10 ca monoterapie.
- tratamentul de primă linie al carcinomului cu celule scuamoase recurente la cap și gât metastazat sau nerezecabil (HNSCC) la adulții ale căror tumori exprimă PD-L1 cu un CPS ≥ 1 ca monoterapie sau în combinație cu platină și chimioterapie cu 5-fluorouracil (5-FU).
- tratamentul HNSCC recurent sau metastatic la adulți ale căror tumori exprimă PD-L1 cu un TPS ≥ 50% și progresează pe sau după chimioterapie care conține platină ca monoterapie.
- tratamentul de primă linie al carcinomului cu celule renale avansat (RCC) la adulți în asociere cu axitinib.
În iunie 2020, FDA a aprobat o nouă indicație pentru pembrolizumab ca tratament de primă linie pentru persoanele cu cancer colorectal cu instabilitate microsatelitică nerezecabilă sau metastatică (MSI-H) sau cu deficiențe de reparare (dMMR). Aprobarea marchează prima imunoterapie aprobată pentru acea populație din SUA ca tratament de primă linie și care se administrează persoanelor fără a lua și chimioterapie.
În martie 2021, FDA a aprobat pembrolizumab în asociere cu chimioterapie pe bază de platină și fluoropirimidină pentru tratamentul carcinomului esofagian sau gastroesofagian (GEJ) metastatic sau local avansat (tumori cu epicentru 1 până la 5 centimetri deasupra joncțiunii gastroesofagiene) la persoanele care nu sunt candidați la rezecția chirurgicală sau chemoradierea definitivă.
Contraindicații
Dacă o persoană ia corticosteroizi sau imunosupresoare, aceste medicamente trebuie oprite înainte de a începe pembrolizumab, deoarece acestea pot interfera cu pembrolizumab; acestea pot fi utilizate după ce pembrolizumab a început să se ocupe de efectele adverse legate de imunitate.
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive atunci când iau pembrolizumab; nu trebuie administrat femeilor însărcinate, deoarece studiile efectuate pe animale au arătat că poate reduce toleranța la făt, crescând riscul de avort spontan. Nu se știe dacă pembrolizumab este prezent în laptele matern.
Începând cu 2017, medicamentul nu fusese testat la persoanele cu infecții active (inclusiv infecții cu HIV, hepatită B sau hepatită C), boli de rinichi sau ficat, metastaze active ale SNC, boli autoimune sistemice active, boli pulmonare interstițiale, pneumonie anterioară și persoanele cu antecedente de reacții severe la un alt anticorp monoclonal.
Efecte adverse
Oamenii au avut reacții severe legate de perfuzie la pembrolizumab. Au existat, de asemenea, efecte adverse severe legate de imunitate, inclusiv inflamații pulmonare (inclusiv cazuri fatale) și inflamații ale organelor endocrine care au provocat inflamația glandei pituitare, a tiroidei (cauzând atât hipotiroidism și hipertiroidism la diferite persoane), cât și pancreatită care a cauzat 1 diabet și cetoacidoză diabetică; ca urmare, unii oameni au trebuit să urmeze terapia hormonală pe tot parcursul vieții (de exemplu, terapia cu insulină sau hormoni tiroidieni). De asemenea, oamenii au avut inflamație a colonului, a ficatului, a rinichilor datorită medicamentului.
Reacțiile adverse frecvente au fost oboseala (24%), erupții cutanate (19%), mâncărime (prurit) (17%), diaree (12%), greață (11%) și dureri articulare (artralgie) (10%).
Alte efecte adverse care apar între 1% și 10% dintre persoanele care iau pembrolizumab au inclus anemie, scăderea poftei de mâncare, cefalee, amețeli, distorsiunea simțului gustului, ochi uscat, tensiune arterială crescută, dureri abdominale, constipație, gură uscată, piele severă reacții, vitiligo, diverse tipuri de acnee, piele uscată, eczeme, dureri musculare, dureri la nivelul membrelor, artrită, slăbiciune, edem, febră, frisoane, miastenia gravis și simptome asemănătoare gripei.
Mecanism de acțiune
Pembrolizumab este un anticorp terapeutic care se leagă și blochează PD-1 localizat pe limfocite. Acest receptor este în general responsabil pentru prevenirea atingerii sistemului imunitar de către țesuturile proprii ale corpului; este așa-numitul punct de control imunitar. În mod normal, receptorul PD-1 al celulelor T activate se leagă de liganzii PD-L1 sau PD-L2 din alte celule, dezactivând un răspuns imun potențial mediat de celulele T împotriva celulelor normale din corp. Multe tipuri de cancer produc proteine precum PD-L1 care se leagă de PD-1, închizând astfel capacitatea organismului de a distruge singur cancerul. Inhibarea PD-1 pe limfocite împiedică legarea acestuia de liganzi care dezactivează un răspuns imun, permițând sistemului imunitar să vizeze și să distrugă celulele canceroase; același mecanism permite, de asemenea, sistemului imunitar să atace corpul însuși, iar inhibitorii punctului de control, cum ar fi pembrolizumab, au efecte secundare ale disfuncției imune.
Tumorile care au mutații care provoacă repararea deficienței ADN-ului, care duce adesea la instabilitatea microsateliților, tind să genereze multe proteine mutante care ar putea servi ca antigene tumorale; pembrolizumab pare să faciliteze eliminarea oricărei astfel de tumori de către sistemul imunitar, împiedicând sistemul de auto-control să blocheze clearance-ul.
Farmacologie
Deoarece pembrolizumab este eliminat din circulație prin catabolism nespecific, nu sunt de așteptat interacțiuni medicamentoase metabolice și nu s-au făcut studii pe căile de eliminare. Clearance-ul sistemic [rate] este de aproximativ 0,2 L / zi și timpul de înjumătățire plasmatică terminal este de aproximativ 25 de zile.
Chimie și fabricație
Pembrolizumab este o imunoglobulină G4, cu o regiune variabilă împotriva receptorului PD-1 uman, un monoclonal umanizat de șoarece [228-L-proline(H10-S>P)]disulfură cu lanț greu γ4 (134-218 ′) și un dimer monoclonal umanizat de șoarece mouse cu lanț ușor (226-226: 229-229) -bisdisulfură.
Este fabricat recombinant în celule din ovarul de hamster chinezesc (CHO).
Pembrolizumab avea un preț de 150.000 de dolari pe an când a fost lansat (sfârșitul anului 2014).
.
Discussion about this post