Inhibitori PD-1 și PD-L1

Ce sunt inhibitorii PD-1 și inhibitorii PD-L1?

Inhibitorii PD-1 și inhibitorii PD-L1 sunt un grup de medicamente anticanceroase care inhibă punctul de control care blochează activitatea proteinelor PD-1 și PDL1 ale punctelor de control imune prezente pe suprafața celulelor. Inhibitorii punctului de control imun apar ca un tratament de primă linie pentru mai multe tipuri de cancer.

Inhibitorii PD-1 și PD-L1 acționează pentru a inhiba asocierea ligandului de moarte programat 1 (PD-L1) cu receptorul său, proteina de moarte celulară programată 1 (PD-1). Interacțiunea acestor proteine ​​de suprafață celulară este implicată în suprimarea sistemului imunitar și are loc după infecție pentru a limita distrugerea celulelor gazdă din apropiere și pentru a preveni bolile autoimune. Acest punct de control imun este activ și în timpul sarcinii, după alogrefele tisulare și în diferite tipuri de cancer.

Istorie

Conceptul de blocare a PD-1 și PD-L1 pentru tratamentul cancerului a fost publicat pentru prima dată în 2001. Companiile farmaceutice au început să încerce să dezvolte medicamente pentru a bloca aceste molecule, iar primul studiu clinic a fost lansat în 2006, evaluând nivolumab. Începând cu 2017, au fost efectuate peste 500 de studii clinice care au implicat inhibitori PD-1 și PD-L1 la mai mult de 20.000 de pacienți. Până la sfârșitul anului 2017, inhibitorii PD-1 / PD-L1 fuseseră aprobați pentru tratamentul a nouă forme de cancer.

Imunoterapia împotriva cancerului

În starea de boală a cancerului, interacțiunea PD-L1 pe celulele tumorale cu PD-1 pe o celulă T reduce semnalele funcției celulelor T pentru a preveni atacarea sistemului imunitar de celulele tumorale. Utilizarea unui inhibitor care blochează interacțiunea PD-L1 cu receptorul PD-1 poate preveni cancerul de a se sustrage sistemului imunitar în acest fel. Mai mulți inhibitori PD-1 și PD-L1 sunt testați în cadrul clinicii pentru utilizare în melanomul avansat, cancerul pulmonar cu celule mici, carcinomul cu celule renale, cancerul vezicii urinare și limfomul Hodgkin, printre alte tipuri de cancer.

Imunoterapia cu acești inhibitori ai punctului de control imun pare să micșoreze tumorile la un număr mai mare de pacienți într-o gamă mai largă de tipuri de tumori și este asociată cu niveluri de toxicitate mai scăzute decât alte imunoterapii, cu răspunsuri durabile. Cu toate acestea, rezistența de novo și dobândită este încă observată la o proporție mare de pacienți. Prin urmare, inhibitorii PD-L1 sunt considerați a fi cea mai promițătoare categorie de medicamente pentru multe tipuri de cancer diferite.

Nu toți pacienții răspund la inhibitori PD-1 / PD-L1. FDA a aprobat mai multe teste pentru a măsura nivelul PD-L1 exprimat de celulele tumorale, pentru a prezice probabilitatea de răspuns la un inhibitor. Nivelurile PD-L1 s-au dovedit a fi foarte predictive ale răspunsului. Sarcina mutațională mai mare este, de asemenea, predictivă a răspunsului la agenții anti-PD-1 / PD-L1.

Inhibitorii PD-1 și PD-L1 sunt strâns legați de inhibitorii CTLA4 (proteina 4 asociată cu limfocitele T citotoxice), cum ar fi ipilimumab. PD-1 și CTLA-4 sunt ambele exprimate pe celulele T activate, dar la diferite faze ale răspunsului imun.

Studiile clinice actuale evaluează medicamentele anti-PD-1 și PD-L1 în combinație cu alte medicamente imunoterapice care blochează LAG3, B7-H3, KIR, OX40, PARP, CD27 și ICOS.

Terapeutică

PD-1

Pembrolizumab (fost MK-3475 sau lambrolizumab, Keytruda) a fost dezvoltat de Merck și aprobat pentru prima dată de Food and Drug Administration în 2014 pentru tratamentul melanomului. Ulterior a fost aprobat pentru cancerul pulmonar metastazat cu celule mici și carcinomul cu celule scuamoase la cap și gât. În 2017, a devenit primul medicament de imunoterapie aprobat pentru utilizare pe baza mutațiilor genetice ale tumorii, mai degrabă decât la locul tumorii. S-a demonstrat că pacienții cu sarcină mutațională non-sinonimă mai mare în tumorile lor răspund mai bine la tratament. Atât rata lor de răspuns obiectivă, cât și supraviețuirea fără progresie s-au dovedit a fi mai mari decât la pacienții cu sarcină mutațională scăzută, sinonimă.

Nivolumab (Opdivo) a fost dezvoltat de Bristol-Myers Squibb și aprobat pentru prima dată de FDA în 2014 pentru tratamentul melanomului. Ulterior a fost aprobat pentru cancerul pulmonar cu celule scuamoase, carcinomul cu celule renale și limfomul Hodgkin.

Cemiplimab (Libtayo) a fost dezvoltat de Regeneron Pharmaceuticals și aprobat pentru prima dată de FDA în 2018 pentru tratamentul carcinomului cu celule scuamoase cutanate (CSCC) sau CSCC avansat local, care nu sunt candidați la chirurgie curativă sau radiații curative.

Experimental

În prezent, mulți inhibitori PD-1 sunt în curs de dezvoltare:

• JTX-4014 de Jounce Therapeutics Începând cu anul 2020 a intrat în faza I a procesului
• Spartalizumab (PDR001) este un inhibitor PD-1 dezvoltat de Novartis pentru a trata atât tumorile solide, cât și limfoamele, care din 2018 a intrat în studiile de fază III.
• Camrelizumab (SHR1210) este un anticorp monoclonal anti-PD-1 introdus de Jiangsu HengRui Medicine Co., Ltd. care a primit recent aprobarea condiționată în China pentru tratamentul limfomului Hodgkin clasic recidivant sau refractar.
• Sintilimab (IBI308), un anticorp uman anti-PD-1 dezvoltat de Innovent și Eli Lilly pentru pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici (NSCLC).
• Tislelizumab (BGB-A317) este un anticorp monoclonal anti-PD-1 IgG4 umanizat în studiile clinice pivot de fază 3 și fază 2 în tumori solide și cancere hematologice.
• Toripalimab (JS 001) este un anticorp monoclonal IgG4 umanizat împotriva PD-1 în cadrul investigației clinice.
• Dostarlimab (TSR-042, WBP-285) este un anticorp monoclonal umanizat împotriva PD-1 în curs de anchetă de către GlaxoSmithKline
• INCMGA00012 (MGA012) este un anticorp monoclonal IgG4 umanizat dezvoltat de Incyte și MacroGenics.
• AMP-224 de AstraZeneca / MedImmune și GlaxoSmithKline
• AMP-514 (MEDI0680) de AstraZeneca

PD-L1

Atezolizumab (Tecentriq) este un anticorp IgG1 (imunoglobulina 1) complet umanizat dezvoltat de Roche Genentech. În 2016, FDA a aprobat atezolizumab pentru carcinomul urotelial și cancerul pulmonar cu celule mici.

Avelumab (Bavencio) este un anticorp IgG1 complet uman dezvoltat de Merck Serono și Pfizer. Avelumab este aprobat de FDA pentru tratamentul carcinomului cu celule merkel metastatice. Nu a reușit studiile clinice de fază III pentru cancerul gastric.

Durvalumab (Imfinzi) este un anticorp IgG1 complet uman dezvoltat de AstraZeneca. Durvalumab este aprobat de FDA pentru tratamentul carcinomului urotelial și a cancerului pulmonar cu celule mici, nerezecabile, după chemoradiere.

Experimental

Cel puțin doi inhibitori PD-L1 se află în faza experimentală de dezvoltare.

• KN035 este singurul anticorp PD-L1 cu formulare subcutanată în prezent în cadrul evaluărilor clinice din SUA, China și Japonia
• CK-301 de Checkpoint Therapeutics
• AUNP12 este o peptidă de 29 mer ca primul inhibitor peptic al PD-1 / PD-L1 dezvoltat de Aurigene și Laboratoarele Pierre Fabre care este evaluat în studiile clinice, în urma unor promisiuni promițătoare în vitro rezultate.
• CA-170, descoperit de Aurigene / Curis ca antagonist PD-L1 și VISTA, a fost acuzat ca un puternic inhibitor de molecule mici in vitro. Astfel, compusul se află în prezent în faza I de studiu clinic asupra pacienților cu mezoteliom.
• BMS-986189 este o peptidă macrociclică descoperită de Bristol-Myers Squibb din care farmacocinetica, siguranța și tolerabilitatea sunt în prezent studiate pe subiecți sănătoși.

Efecte adverse

Imunoterapiile ca grup au efecte în afara obiectivelor și toxicități comune acestora. Unele dintre acestea includ pneumonită interstițială, colită, hepatită, tiroidită, reacții cutanate, niveluri scăzute de trombocite și celule albe din sânge, inflamații ale creierului sau măduvei spinării, evenimente adverse neuromusculare, inclusiv miozită, sindrom Guillain-Barré, miastenie gravis; miocardită și insuficiență cardiacă, insuficiență suprarenală acută și nefrită. Cele mai frecvente modificări legate de rinichi sunt nefritele interstițiale acute, urmate de boli glomerulare și apoi leziuni tubulare. Mecanismul detaliat al acestor efecte adverse nu este complet elucidat; cu toate acestea, acestea sunt clar diferite de bolile autoimune cunoscute. Reacțiile adverse mediate de imunitate sunt de obicei atribuite dereglării generalizate a celulelor T sau dezvoltării autoanticorpilor, deși răspunsurile celulelor T de memorie împotriva infecțiilor virale oculte ar putea juca, de asemenea, un rol la unii pacienți cu melanom avansat după blocarea PD-1 / CTLA-4 combinată.

În comparație cu agenții chimioterapeutici standard, inhibitorii PD-1 / PD-L1 au avut o incidență raportată mai mică de oboseală, neuropatie senzorială, diaree, supresia măduvei osoase, pierderea poftei de mâncare, greață și constipație.