Ce este vincristina?

Majoritatea oamenilor prezintă unele efecte secundare ale tratamentului cu vincristină. De obicei, provoacă o schimbare a senzației, căderea părului, constipație, dificultăți de mers și dureri de cap. Efectele secundare grave pot include dureri neuropatice, leziuni pulmonare sau globule albe scăzute din sânge, ceea ce crește riscul de infecție. Utilizarea în timpul sarcinii poate duce la defecte congenitale. Funcționează oprind celulele să se împartă corect.

Vincristina a fost izolată pentru prima dată în 1961. Se află pe lista medicamentelor esențiale a Organizației Mondiale a Sănătății. Este un alcaloid vinca care poate fi obținut din perwinkle din Madagascar Catharanthus roseus.

Utilizări medicale

Vincristina se administrează prin perfuzie intravenoasă pentru utilizare în diferite tipuri de regimuri de chimioterapie. Principalele sale utilizări sunt în limfomul non-Hodgkin ca parte a regimului de chimioterapie CHOP, limfomul Hodgkin ca parte a MOPP, COPP, BEACOPP sau în regimul de chimioterapie Stanford V mai puțin popular în leucemia limfoblastică acută (ALL) și în tratamentul pentru nefroblastom. Este, de asemenea, utilizat pentru a induce remisia în LLA cu dexametazona și L-Asparaginaza și, în combinație cu prednison, pentru tratarea leucemiei copilului. Vincristina este utilizată ocazional ca imunosupresor, de exemplu, în tratarea purpurei trombotice trombocitopenice (TTP) sau a purpurei trombocitopenice cronice idiopatice (ITP).

Efecte secundare

Principalele efecte secundare ale vincristinei sunt neuropatia periferică indusă de chimioterapie, hiponatremia, constipația și căderea părului.

Neuropatia periferică indusă de chimioterapie poate fi severă și poate fi un motiv pentru reducerea sau evitarea utilizării vincristinei. Simptomele acesteia sunt amorțeli progresive și dureroase, furnicături, durere și hipersensibilitate la frig, începând de la mâini și picioare și afectând uneori brațele și picioarele. Unul dintre primele simptome ale neuropatiei periferice este picătura piciorului: o persoană cu antecedente familiale de picătură și / sau boala Charcot-Marie-Tooth (CMT) ar trebui să evite administrarea de vincristină. Un studiu din 2021 a sugerat că Anakinra poate reduce neuropatia.

Injecția accidentală de alcaloizi vinca în canalul spinal (administrare intratecală) este extrem de periculoasă, cu o rată a mortalității care se apropie de 100%. Literatura medicală documentează cazuri de paralizie ascendentă datorită encefalopatiei masive și demielinizării nervului spinal, însoțită de durere intratabilă, care duce aproape uniform la moarte. Mai mulți pacienți au supraviețuit după o intervenție agresivă și imediată. Tratamentele de salvare constau în spălarea lichidului cefalorahidian și administrarea de medicamente de protecție. Copiii se pot descurca mai bine în urma acestei leziuni. Un copil, care a fost tratat agresiv în momentul injecției, și-a revenit aproape complet, cu doar deficit neurologic ușor. O serie semnificativă de administrare accidentală de vincristină intratecală a avut loc în China în 2007, când loturile de citarabină și metotrexat (ambele utilizate adesea intratecal) fabricate de compania Shanghai Hualian s-au dovedit a fi contaminate cu vincristină.

Utilizarea excesivă a vincristinei poate duce, de asemenea, la rezistența la medicamente prin supraexprimarea pompei de glicoproteină p (Pgp). Există o încercare de a depăși rezistența prin adăugarea de derivați și substituenți la molecula vincristină.

Mecanism de acțiune

Vincristina funcționează parțial prin legarea de proteina tubulinică, oprind dimerii tubulinei din polimerizare pentru a forma microtubuli, determinând celula să fie incapabilă să-și separe cromozomii în timpul metafazei. Celula suferă apoi apoptoză. Molecula vincristinei inhibă producția și maturarea leucocitelor. Cu toate acestea, un dezavantaj pentru Vincristine este că nu afectează doar diviziunea celulelor canceroase. Afectează toate tipurile de celule care se divid rapid, făcându-l necesar pentru administrarea foarte specifică a medicamentului.

Farmacologie

Extracția naturală a vincristinei din Catharanthus roseus este produs la un randament procentual mai mic de 0,0003%. Din acest motiv, se folosesc metode alternative de producere a vincristinei sintetice. Vincristina este creată prin cuplarea semi-sinteză a alcaloizilor de indol vindolină și catharantină din planta vinca. De asemenea, poate fi acum sintetizat printr-o tehnică de sinteză totală stereocontrolată care păstrează stereochimia corectă la C18 ‘și C2’. Stereochimia absolută la acești carboni este responsabilă pentru activitatea anticanceroasă a vincristinei.

Incapsularea lipozomică a vincristinei îmbunătățește eficacitatea medicamentului vincristină, reducând în același timp neurotoxicitatea asociată cu acesta. Incapsularea lipozomilor crește concentrația plasmatică a vincristinei și durata de circulație în organism și permite medicamentului să intre mai ușor în celule.

Istorie

Folosită ca remediu popular de secole, studiile din anii 1950 au arătat că periwinkle roz Catharanthus roseus conținea peste 120 de alcaloizi, dintre care mulți sunt activi biologic, cei mai semnificativi fiind vincristina și vinblastina. În timp ce studiile inițiale pentru utilizarea sa în diabetul zaharat au fost dezamăgitoare, descoperirea că a provocat mielosupresie (scăderea activității măduvei osoase) a condus la studiul său la șoareci cu leucemie, a căror durată de viață a fost prelungită prin utilizarea unui preparat de vinca. Tratamentul plantei măcinate cu agent de degresare Skelly-B și un extract acid benzenic a condus la o fracție numită „fracțiunea A”. Această fracție a fost tratată în continuare cu oxid de aluminiu, cromatografie, triclorometan, benz-diclormetan și separare prin pH pentru a produce vincristină.

Vincristina a fost aprobată de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) în iulie 1963 sub denumirea comercială Oncovin și a fost comercializată de Eli Lilly Company. Medicamentul a fost descoperit inițial de o echipă de la Lilly Research Laboratories unde s-a demonstrat că vincristina vindeca leucemia indusă artificial la șoareci. Vincristina a indus, de asemenea, remisiunea leucemiilor acute din copilărie.

Producerea vincristinei a necesitat o tonă de frunze uscate de biscuiți pentru a produce o uncie de vincristină. Periwinkle a fost cultivat pe o fermă din Texas.

Controversă

Bioprospectare farmaceutică

Originile lui Vincristine sunt dezbătute ca un exemplu de bioprospecție farmaceutică în domeniile etnobotanică și etnomedicină. Unii consideră că catharanthus roseus plantă din care derivă vincristina, iar remediile sale populare să fie endemice Madagascarului și că Madagascarului i s-au refuzat redevențele din vânzările de vincristină. In orice caz, catharanthus roseus are o istorie documentată în tratamente de medicină populară în alte locații. În 1963, cercetătorii Lilly au recunoscut că planta a fost utilizată în Brazilia pentru a trata hemoragia, scorbutul, durerile de dinți și rănile cronice; în Indiile de Vest britanice pentru tratarea ulcerelor diabetice; și în Filipine și Africa de Sud ca agent hipoglicemiant oral – dar nu ca tratament pentru cancer.

Catharanthus roseus a fost o specie cosmopolită încă dinaintea Revoluției Industriale și utilizarea plantei în remedii populare a sugerat bioactivitate generală pentru tratamentul diabetului, nu pentru cancer. La mijlocul secolului al XVIII-lea, botanica Judith Sumner a înregistrat sosirea lui trandafiri catharanthus la Chelsea Physic Garden din Londra de la Jardin des plantes din Paris. Nu este clar cum a sosit prima dată planta la Paris și detaliile originilor sale în Madagascar, dincolo de rapoartele despre transportul său din Madagascar de către primii exploratori europeni. Vincristine a fost distribuit inițial la costuri pentru a crește accesibilitatea, deși ulterior a trecut la un model cu scop profit pentru a recupera costurile de producție și dezvoltare. Potrivit lui Michael Brown, vincristina poate să nu fie un exemplu ordonat de bioprospecție farmaceutică, dar demonstrează modul în care produsele farmaceutice cu o istorie de utilizare în medicina populară au afirmații de proprietate intelectuală care sunt dificil de dezlegat.

Deoarece studiile etonobotanice și bioprospectarea farmaceutică depind de cunoștințele tradiționale din comunitățile indigene, procesul de obținere a cunoștințelor botanice și biologice ridică probleme cu reprezentarea corectă a cunoștințelor indigene și locale.