Cine este Alfred L. Goldberg?

Alfred „Fred” Goldberg, Ph.D., (născut în 1942) este un biolog-biochimist celular american și profesor la Universitatea Harvard. Descoperirile sale majore s-au referit la mecanismele și importanța fiziologică a degradării proteinelor în celule. Un impact larg a fost demonstrația laboratorului său că toate celulele conțin o cale pentru eliminarea selectivă a proteinelor pliate greșit, descoperirile sale despre rolul proteazomilor în acest proces și ale sistemelor enzimatice care catalizează defalcarea proteinelor în bacterii, elucidarea mecanismelor de atrofie musculară rolul proteazomilor în prezentarea antigenului la sistemul imunitar și introducerea sa de inhibitori ai proteazomului sunt acum utilizate pe scară largă ca instrumente de cercetare și în tratamentul cancerelor de sânge.

Cariera de cercetare a Dr. Alfred Goldberg

În anii 1960, când Goldberg și-a început cariera în cercetare, a existat un interes extrem de mic pentru degradarea proteinelor. Cu toate acestea, ca student absolvent, Goldberg a arătat că pierderea masei musculare la denervare sau post a avut loc în primul rând prin accelerarea degradării proteinelor. Ca profesor asistent, el a decis să se concentreze asupra acestei zone neglijate, iar studiile sale timpurii pe E. coli și reticulocite au demonstrat mai întâi că celulele degradează rapid proteinele pliate greșit, care apar prin mutații și erori în sinteza proteinelor. Aceste studii au definit pentru prima dată multe dintre caracteristicile cheie ale degradării proteinelor intracelulare, în special rolul său în controlul calității proteinelor în eliminarea proteinelor predispuse la agregare și cerința sa de energie metabolică (ATP).

În acel moment, lizozomul se credea a fi singurul loc pentru degradarea proteinelor în celule. Cu toate acestea, în 1977, laboratorul său a demonstrat că descompunerea rapidă a proteinelor pliate greșit în reticulocite este catalizată de un sistem non-lizozomal, dependent de ATP, denumit acum sistemul Ubiquitin Proteasome. Studiile seminale ale lui Hershko, Ciechanover și Irwin Rose asupra acestor preparate au descoperit rolul ubiquitinării în marcarea unor astfel de proteine ​​pentru degradare. În același timp, Goldberg și colegii săi au descoperit că degradarea proteinelor în bacterii, cărora le lipsește ubiquitina și mitocondriile implică un nou tip de enzimă, ATP care hidrolizează complexele de protează (protează Lon / La, ClpAP, HslUV). Au continuat să descrie mecanismele lor noi și inducerea în stări stresante
În 1987, laboratorul său și Rechsteiner au descris complexul proteolitic mult mai mare dependent de ATP care degradează proteinele ubiquitinate în reticulocite. El l-a numit proteazom 26S pentru a-l distinge de particula mai mică, pe care a denumit-o proteazomul 20S și pe care au arătat-o ​​ulterior că cuprinde activitatea proteolitică a complexului 26S. Studiile lor ulterioare au definit multe dintre noile caracteristici biochimice ale proteazomului, în special mecanismul său dependent de ATP, produsele peptidice și funcțiile celulare. Cercetările lor recente au arătat că ratele celulare de degradare sunt controlate parțial prin reglarea activității proteazomului 26S, inclusiv de protein kinaze.

Un impact major științific și medical a fost dezvoltarea laboratorului său de inhibitori de proteazomi care blochează degradarea în celule. În colaborare cu o mică companie de biotehnologie (Myogenics / Proscript), pe care a fondat-o, au introdus în 1994 inhibitorul, MG132, care a fost utilizat în multe mii de publicații și a permis progrese majore în cunoașterea importanței degradării proteinelor. La introducerea acestor inhibitori, aceștia au arătat că proteazomul este situl principal pentru descompunerea proteinelor în celulele normale, este esențial în activarea răspunsurilor inflamatorii și este sursa majorității peptidelor antigenice prezentate pe moleculele MHC de clasă 1 de suprafață, ceea ce este critic în imunitate. apărare împotriva virușilor și cancerului. Lunga sa colaborare cu Ken Rock a elucidat în continuare acest proces, a identificat proprietățile unice ale proteazomilor din țesuturile imune și a definit rolurile peptidazelor celulare (în special ERAP1) în prelucrarea ulterioară a produselor proteazomice, astfel încât acestea să se încadreze în moleculele MHC clasa 1. Cel mai important, eforturile Goldberg au inițiat dezvoltarea de către compania inhibitorului proteazomului Bortezomib / Velcade, care este utilizat la nivel mondial pentru a trata cancerul hematologic comun, mielomul multiplu. Peste 600.000 de pacienți au fost tratați acum cu inhibitori de proteazomi, care și-au extins durata de viață și și-au îmbunătățit calitatea vieții.

Un alt domeniu în care laboratorul Goldberg a adus contribuții majore se referă la mecanismele celulare ale atrofiei musculare. Laboratorul său a identificat mai întâi factori care suprimă degradarea proteinei musculare (de exemplu, insulina) sau o îmbunătățesc (de exemplu, uzarea, cașexia cancerului) și, ulterior, a arătat că diferite tipuri de irosire musculară apar prin transcrierea unui set comun de gene legate de atrofie (atrogene ). De asemenea, au identificat factorul de transcripție critic care declanșează acest program de atrofie (FoxO3) și au elucidat mecanismele care dezasamblează aparatul contractil al mușchilor în timpul atrofiei.

Educație și carieră al doctorului Alfred Goldberg

Goldberg s-a născut în 1942 în Providence, RI și a absolvit Colegiul Harvard în 1963 Magna Cum Laude în Științe Biochimice (unde și-a făcut cercetările de onoare în laboratorul lui James Watson). Apoi a petrecut un an ca bursier Churchill la Universitatea Cambridge, unde a studiat fiziologia, înainte de a deveni student la medicină la Harvard. După doi ani, s-a transferat la Harvard Graduate School și în 1968 și-a luat doctoratul în fiziologie pentru studii în laboratorul HM Goodman. Apoi s-a alăturat facultății de la Harvard Medical School și a devenit profesor titular de fiziologie în 1977 și din 1993 profesor de biologie celulară. De asemenea, a deținut profesori la Universitatea din California (Berkeley) (1976), Institutul Pasteur (Paris) (1995) și Universitatea Cambridge (St. Johns College) (2012).

Onoruri profesionale al doctorului Alfred Goldberg

• Membru al Academiei Americane de Arte și Științe (2005)
• Membru al Academiei Naționale de Medicină (2009)
• Membru al Academiei Naționale de Științe (2015)
• Fellow of the American Physiological Society (2015)
• Dsc. Onorific. Diplomă Watson School of Biology (Cold Spring Harbor Laboratory) (2009)
• Dsc. Onorific. Universitatea Maastricht (Olanda) (2011)
• Dsc. Onorific. Universitatea din Barcelona (Spania) (2014)
• Premiul Universității Novartis-Drew în științe biochimice (cu T. Maniatis și A. Varshavsky) (1998)
• Premiul Knobil pentru cercetare medicală (Univ Texas School of Medicine, 2007)
• Premiul Gabbay pentru biotehnologie și medicină (Universitatea Brandeis, 2008)
• Premiul Warren Alpert, Facultatea de Medicină Harvard (cu J. Adams, K. Anderson, P. Richardson) (2012)
• Premiul Ernest Beutler pentru științe de bază, Societatea Americană de Hematologie (2015)
• Premiul Passano pentru cercetare medicală (Universitatea Johns Hopkins, 2021)
• Simpozion care onorează „Contribuțiile de pionierat la metabolismul muscular” al Dr. Goldberg, Societatea Cachexia (Chicago, 2004)
• Simpozion despre „Modificarea și degradarea proteinelor” în cinstea a 65 de ani de naștere a doctorului Goldberg, Academia Chineză de Științe Medicale (Beijing, 2007)

Familie

Din 1970, Prof. Goldberg este căsătorit cu Dr. Joan Helpern Goldberg, medic (hematolog). Au doi copii, Aaron Goldberg, un cunoscut pianist de jazz, și Julie B. Goldberg, inginer software.

Publicații influente ale Dr. Alfred Goldberg

1. Etlinger JD, Goldberg AL. Un sistem proteolitic solubil de ATP dependent de degradarea proteinelor anormale din reticulocite. Proc Natl Acad Sci US A. 1977 ianuarie; 74 (1): 54-8. PubMed PMID: 264694; PubMed Central PMCID: PMC393195.
2. Chung CH, Goldberg AL. Produsul genei lon (capR) din Escherichia coli este proteaza ATP-dependentă, protează La. Proc Natl Acad Sci US A. 1981 Aug; 78 (8): 4931-5. PubMed PMID: 6458037; PubMed Central PMCID: PMC320299.
3. Tanaka K, Waxman L și Goldberg AL. ATP îndeplinește două roluri distincte în degradarea proteinelor în reticulocite, unul care necesită și unul independent de ubiquitină. J Cell Biol 1983; 96: 1580-1585.
4. Goff SA și Goldberg AL. Producerea de proteine ​​anormale în E. coli stimulează transcrierea lon și a altor gene de șoc termic. Celula 1985; 41: 587-595. PubMed PMID: 3886165.
5. Waxman L, Fagan JM, Goldberg AL. Demonstrarea a două proteaze distincte cu greutate moleculară ridicată la reticulocitele de iepure, dintre care una degradează conjugatele ubiquitin. J Biol Chem. 25 februarie 1987; 262 (6): 2451-7. PubMed PMID: 3029081.
6. Hwang BJ, Park WJ, Chung CH, Goldberg AL. Escherichia coli conține o protează (Ti) dependentă de ATP solubilă diferită de proteaza La. Proc Natl Acad Sci US A. 1987 Aug; 84 (16): 5550-4. PubMed PMID: 3303028; PubMed Central PMCID: PMC298900.
7. Gaczynska M, Rock KL, Goldberg AL. Interferonul gamma și expresia genelor MHC reglează hidroliza peptidică prin proteazomi. Natură. 16 septembrie 1993; 365 (6443): 264-7. PubMed PMID: 8396732.
8. Rock KL, Gramm C, Rothstein L, Clark K, Stein R, și colab .. Goldberg AL. Inhibitorii proteazomului blochează degradarea majorității proteinelor celulare și generarea peptidelor prezentate pe molecule MHC clasa I. Celula. 9 septembrie 1994; 78 (5): 761-71. PubMed PMID: 8087844.
9. Palombella VJ, Rando OJ, Goldberg AL și Maniatis T. Calea ubiquitin-proteazom este necesară pentru procesarea proteinei precursor NFkB1 și activarea NF-kB. Cell 1994; 78: 773-785.
10. Goldberg AL, Gaczynska M, Grant E, Michalek M, Rock KL. Funcțiile proteazomului în prezentarea antigenului. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 1995; 60: 479-90. PubMed PMID: 8824421.
11. Rock KL, Goldberg AL. Degradarea proteinelor celulare și generarea de peptide MHC clasa I prezentate. Annu Rev Immunol. 1999; 17: 739-79
12. Goldberg AL. Dezvoltarea inhibitorilor de proteazomi ca instrumente de cercetare și medicamente pentru cancer. J Cell Biol. 2012 noiembrie 12; 199 (4): 583-8. PubMed PMID: 23148232; PubMed Central PMCID: PMC3494858.
13. Coux O, Tanaka K, Goldberg AL. Structura și funcțiile proteasomilor 20S și 26S. Annu Rev Biochem. 1996; 65: 801-47. PubMed PMID: 8811196.
14. Smith DM, Chang SC, Park S, Finley D, Cheng Y și colab. Andocarea capetelor carboxilice ale ATPazelor proteazomale în inelul alfa al proteazomului 20S deschide poarta pentru intrarea substratului. Mol Cell. 7 septembrie 2007; 27 (5): 731-44. PubMed PMID: 17803938; PubMed Central PMCID: PMC2083707.
15. Smith DM, Fraga H, Reis C, Kafri G, Goldberg AL. ATP se leagă de ATPaze proteazomale în perechi cu efecte funcționale distincte, implicând un ciclu de reacție ordonat. Celula. 18 februarie 2011; 144 (4): 526-38. PubMed PMID: 21335235; PubMed Central PMCID: PMC3063399.
16. Mitch WE, Goldberg AL. Mecanismele irosirii musculare. Rolul căii ubiquitin-proteazom. N Engl J Med. 19 decembrie 1996; 335 (25): 1897-905. PubMed PMID: 8948566.
17. Lecker SH, Jagoe RT, Gilbert A, Gomes M, Baracos V și colab. Mai multe tipuri de atrofie a mușchilor scheletici implică un program comun de schimbări în expresia genelor. FASEB J. 2004 ianuarie; 18 (1): 39-51. PubMed PMID: 14718385.
18. Sandri M, Sandri C, Gilbert A, Skurk C, Calabria E și colab. Factorii de transcripție Foxo induc atrogina-1 ubiquitin ligază asociată atrofiei și provoacă atrofia mușchilor scheletici. Celula. 30 aprilie 2004; 117 (3): 399-412. PubMed PMID: 15109499; PubMed Central PMCID: PMC3619734.
19. Cohen S, Nathan JA, Goldberg AL. Pierderea musculară în boli: mecanisme moleculare și terapii promițătoare. Nat Rev Drug Discov. 2015 ianuarie; 14 (1): 58-74. PubMed PMID: 25549588.
20. Lokireddy, S, Kukushkin, NV și Goldberg, AL. fosforilarea indusă de AMPc a proteazomului 26S îmbunătățește funcția sa și degradarea proteinelor pliate greșit. Proc Natl Acad Sci SUA. 29 decembrie 2015; 112 (52): E716-85. Doi 10.1073. PubMed PMID: 1522332112.
21. VerPlank J, Lokireddy S, Zhao J, Goldberg AL. Proteasomii 26S sunt activați rapid de diferiți hormoni și stări fiziologice care cresc AMPc și provoacă fosforilarea Rpn6. Proc Natl Acad Sci US A. 2019. doi: 10.1073 / pnas.1809254116. PMID: 30782827.
22. VerPlank JJS, Tyrkalska SD, Fleming A, Rubinsztein DC, Goldberg AL. cGMP prin PKG activează proteasomii 26S și îmbunătățește degradarea proteinelor, inclusiv a celor care cauzează boli neurodegenerative. Proc Natl Acad Sci SUA 2020; 117 (25): 14220-14230. doi: 10.1073 / pnas.2003277117. PMID: 32513741.