Mutația ajută coronavirusul să se sustragă de la anticorpi

În timp ce virusul COVID-19 evoluează relativ lent, unele mutații recente au avut un impact semnificativ. Mai multe dintre aceste mutații au fost în domeniul de legare a receptorilor în proteina spike a virusului – partea care permite virusului să se lege de celulele umane. O echipă internațională de cercetare a studiat una dintre mutații și a constatat că în testele de laborator permite virusului să se sustragă părților sistemului imunitar, păstrând în același timp infecțiozitatea tulpinilor anterioare. Cu toate acestea, nu există dovezi că mutația permite virusului să scape complet de controlul sistemului imunitar. Cu toate acestea, înseamnă că terapiile viitoare vor trebui să ia în considerare șansele crescute de rezistență.

O echipă internațională de cercetători a caracterizat efectul și mecanismele moleculare ale unei modificări a aminoacizilor în proteina SARS-CoV-2 Spike N439K. Virușii cu această mutație sunt atât obișnuiți, cât și răspândiți rapid pe tot globul. Versiunea revizuită de colegi a studiului apare pe 28 ianuarie în jurnal Celulă.

Anchetatorii au descoperit că virușii care poartă această mutație sunt similari cu virusul de tip sălbatic prin virulența și capacitatea lor de răspândire, dar se pot lega mai puternic de receptorul enzimei de conversie a angiotensinei 2 (ACE2). Foarte important, cercetătorii arată că această mutație conferă rezistență anticorpilor serici ai unor persoane și împotriva multor anticorpi monoclonali neutralizanți, inclusiv unul care face parte dintr-un tratament autorizat pentru utilizare de urgență de către Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente.

„Aceasta înseamnă că virusul are multe modalități de a modifica domeniul imunodominant pentru a se sustrage imunității, păstrând în același timp capacitatea de a infecta și provoca boli”, spune autorul principal Gyorgy Snell, directorul principal de biologie structurală la Vir Biotechnology. O constatare semnificativă din această lucrare este gradul de variabilitate găsit în motivul de legare a receptorului imunodominant (RBM) pe proteina spike.

Deși varianta recent apărută în Marea Britanie, B.1.1.7, și varianta sud-africană, B.1.351, au atras mai multă atenție până în prezent, mutația N439K este a doua cea mai frecventă în domeniul de legare a receptorilor (RBD). Mutația N439K a fost detectată pentru prima dată în Scoția în martie 2020 și, de atunci, a apărut independent o a doua descendență (B.1.258) în alte țări europene, care, până în ianuarie 2021, a fost detectată în peste 30 de țări de pe glob.

Studiul Cell raportează, de asemenea, structura cristalină cu raze X a N439K RBD. Analiza noastră structurală demonstrează că această nouă mutație introduce o interacțiune suplimentară între virus și receptorul ACE2, spune Snell. „O singură modificare a aminoacizilor (asparagina la lizină) permite formarea unui nou punct de contact cu receptorul ACE2, în conformitate cu creșterea măsurată de două ori a afinității de legare. Prin urmare, mutația îmbunătățește atât interacțiunea cu receptorul viral ACE2, cât și evită imunitatea mediată de anticorpi. ”

Odată ce cercetătorii au stabilit că mutația N439K nu a modificat replicarea virusului, au studiat dacă aceasta permite evaziunea imunității mediată de anticorpi analizând legarea a peste 440 de probe de ser policlonale și peste 140 de anticorpi monoclonali de la pacienții recuperați. Au descoperit că legarea unei proporții atât a anticorpilor monoclonali cât și a probelor de ser au fost semnificativ diminuate de N439K. Important, mutația N439K a permis pseudovirusurilor să reziste neutralizării de către un anticorp monoclonal care a fost aprobat de FDA pentru utilizare de urgență ca parte a unui cocktail cu doi anticorpi. O modalitate de a rezolva această problemă, spun cercetătorii, ar putea fi utilizarea anticorpilor care vizează site-uri foarte conservate de pe RBD. „Virusul evoluează pe mai multe fronturi pentru a încerca să evadeze răspunsul anticorpilor”, spune Snell.

El remarcă faptul că una dintre provocările în studierea variantelor SARS-CoV-2 este cantitatea limitată de secvențiere care se face în prezent în general: peste 90 de milioane de cazuri de COVID-19 au fost înregistrate și doar aproximativ 350.000 de variante de virus au fost secvențiate. „Este doar 0,4% – doar vârful aisbergului”, spune el. Acest lucru subliniază necesitatea unei supravegheri extinse, a unei înțelegeri detaliate a mecanismelor moleculare ale mutațiilor și a dezvoltării unor terapii cu o barieră ridicată la rezistența împotriva variantelor care circulă astăzi și a celor care vor apărea în viitor.

###

Acest studiu a fost realizat în colaborare cu profesorii Emma Thomson, David Robertson și echipele acestora de la MRC-University of Glasgow Center for Virus Research, cu contribuții ale mai multor grupuri de cercetare suplimentare și ale consorțiului COG-UK.