Când va exista un remediu pentru atrofia musculară spinală? Actualizare de cercetare

Tipuri SMA

Mutațiile din gena SMN1 cauzează SMA. Numărul de copii ale unei alte gene, cunoscută sub numele de SMN2, afectează severitatea afecțiunii. SMN1 și SMN2 oferă instrucțiuni pentru a produce o proteină numită neuron motor de supraviețuire (SMN).

SMN este necesar pentru a menține neuronii motori, celulele care transmit semnale de la creier și măduva spinării, spunând mușchilor să se contracte și permițând corpului să se miște.

Simptomele SMA includ:

• brațe și picioare slabe
• incapacitatea de a sta în picioare sau în picioare fără sprijin
• probleme de respirație

În funcție de numărul de copii ale SMN2 pe care o persoană le are, există mai multe tipuri diferite de SMA.

Tip 1 SMA

Persoanele cu SMA de tip 1 au de obicei doar două gene SMN2.

SMA de tip 1 este cea mai comună și cea mai severă formă de SMA. Simptomele SMA de tip 1, cunoscută și sub numele de boala Werdnig-Hoffman, tind să apară în primele 6 luni după naștere.

Speranța de viață pentru copiii cu acest tip de SMA era de aproximativ 2 ani. Cu toate acestea, perspectivele se îmbunătățesc datorită tratamentelor mai noi. Acum, copiii diagnosticați cu acest tip de SMA pot supraviețui un număr de ani.

Tip 2 SMA

Persoanele cu SMA de tip 2 sau intermediar au de obicei trei sau mai multe gene SMN2. Simptomele SMA de tip 2 încep de obicei când copilul are vârsta cuprinsă între 7 și 18 luni.

Tipuri mai puțin comune

SMA de tip 3, numită și SMA cu debut tardiv sau boala Kugelberg-Welander, este o formă mai puțin severă de SMA. Simptomele încep de obicei după vârsta de 18 luni.

Simptomele de tip 4, sau de debut la adult, SMA încep de obicei la începutul vârstei adulte, cel mai adesea după vârsta de 35 de ani.

Există, de asemenea, alte forme mai puțin frecvente de SMA care sunt cauzate de mutații în alte gene.

Cercetare și studii clinice

Cercetările pentru noi tratamente pentru SMA sunt în desfășurare.

Mulți cercetători cred că va fi nevoie de o combinație de tratamente pentru a oferi cele mai multe beneficii.

În prezent, o varietate de mecanisme diferite sunt în curs de investigare. Acestea includ:

Corectarea genei SMN1

Compania farmaceutică Novartis produce onasemnogene abeparvovec-xioi (Zolgensma), un medicament intravenos care este destinat să trateze SMA la copiii sub 2 ani.

Compania studiază un medicament similar care ar fi administrat intratecal (injectat în lichidul din jurul măduvei spinării). Această metodă de livrare ar putea face această opțiune de tratament disponibilă pacienților mai în vârstă cu SMA.

Cercetătorii analizează, de asemenea, utilizarea unei noi tehnologii de editare a ADN-ului numită CRISPR/Cpf1 pentru a converti gena SMN2 într-o genă asemănătoare SMN1. Această cercetare este în ea primele etape, dar ar putea avea ca rezultat un tratament dacă se dovedește eficient ca tratament la om.

Modificarea genelor SMN2

Novartis lucrează, de asemenea, la un medicament numit branaplam (LMI070), care are ca scop creșterea cantității de proteină SMN funcțională pe care o produce gena SMN2. Agentul este acum studiat în studii mici de fază I și de fază II la sugari cu SMA de tip 1.

Shift Pharmaceuticals dezvoltă un medicament numit E1v1.11, care își propune să trateze toate tipurile de SMA prin utilizarea propriului genom al unei persoane pentru a crește producția de proteină SMN.

E1v1.11 este o oligonucleotidă antisens (ASO) care se află în prezent în teste pe animale.

Vizează funcția musculară

Cytokinetics și Astellas Pharma dezvoltă reldesemtiv, un activator rapid de troponină a mușchilor scheletici (FSTA) despre care se crede că duce la o creștere a capacității mușchilor scheletici de a se contracta.

Agentul a arătat deja rezultate promițătoare pentru cei cu SMA de tip 2, tip 3 și tip 4 într-un studiu clinic de fază II.

Apitegromab, pe care Scholar Rock l-a dezvoltat, îmbunătățește creșterea musculară prin inhibarea activării unui inhibitor al creșterii musculare cunoscut sub numele de miostatina.

Acest medicament are ca scop îmbunătățirea funcției motorii la persoanele cu SMA. Un studiu de fază a II-a de dovadă a conceptului este în desfășurare la persoanele cu SMA de tip 2 și 3. O analiză intermediară a studiului a arătat deja beneficii potențiale, urmând ca mai multe date să fie publicate în acest an.

Biogen, producătorul de nusinersen (Spinraza), dezvoltă și BIIB110 (capcană de ligand ActRIIA/B). Acest agent inhibă atât miostatina, cât și factorii înrudiți cunoscuți sub numele de activine. În prezent se află în faza I de dezvoltare.

Este important de reținut că țintirea mușchilor nu rezolvă problema genetică de bază care provoacă SMA. Prin urmare, medicamentele care îmbunătățesc funcția musculară sunt mai probabil să fie utilizate în combinație cu alte terapii care acționează asupra genelor SMN.

Protejarea neuronilor motori

Neuronii motori sunt celulele nervoase care se deteriorează la persoanele cu SMA. Cercetătorii caută să găsească noi terapii care să împiedice neuronii motori să devină disfuncționali.

Aceste tipuri de terapii, dacă au succes, vor fi probabil utilizate în combinație cu alte medicamente care abordează problema genetică de bază în SMA.

Opțiuni de tratament actuale

Trei medicamente au fost aprobate pentru SMA.

Nusinersen (Spinraza)

Spinraza era Aprobat de FDA în 2016 pentru a trata toate formele de SMA la copii și adulți.

Este o oligonucleotidă antisens care funcționează prin creșterea producției de proteină SMN de lungime completă și este administrată intratecal (injectată în lichidul din jurul măduvei spinării) ca tratament unic.

Spinraza s-a dovedit a fi benefic la aproximativ 40% dintre pacienții cu SMA de tip 1 cu debut infantil care au primit-o.

Onasemnogene abeparovec-xioi (Zolgensma)

Zolgensma, aprobat în 2019, este o terapie genetică aprobată pentru a trata numai copiii sub 2 ani cu SMA. Cu acest agent, un vector viral furnizează o genă SMN umană funcțională neuronilor motori.

Risdiplam (Evrysdi)

Evrysdi era Aprobat de FDA în 2020 pentru a trata SMA la pacienții cu vârsta de 2 luni și peste. Este un modificator de îmbinare cu moleculă mică SMN2 care se administrează pe cale orală.

Alte tratamente

Mai multe alte terapii pot ajuta la slăbiciunea musculară și pot îmbunătăți independența celor cu SMA, inclusiv:

• fizioterapie
• ergoterapie
• reabilitare
• dispozitive de asistență, cum ar fi bretele, ortezele și scaunele cu rotile

Outlook

Timpul este critic atunci când vine vorba de tratamente SMA. Studiile au arătat că multe tratamente noi funcționează cel mai bine înainte ca copiii să înceapă să aibă simptome, sau cât mai curând posibil după diagnostic, în comparație cu cei care așteaptă să înceapă tratamentul.

Noile tratamente aprobate în ultimii ani au oferit persoanelor cu SMA îmbunătățiri ale funcției motorii și viață prelungită celor cu formele cele mai severe de SMA.

Deși în prezent nu există un remediu pentru SMA, cercetări importante sunt în desfășurare. Pe măsură ce cercetătorii învață mai multe despre editarea genelor și alte abordări pentru tratarea cauzelor genetice subiacente ale SMA, scenariul este probabil să se schimbe rapid.