Ce este celula stem de cancer?

Celulele stem canceroase (CSC) sunt celule canceroase (întâlnite în cadrul tumorilor sau cancerelor hematologice) care posedă caracteristici asociate cu celulele stem normale, în special capacitatea de a da naștere tuturor tipurilor de celule găsite într-un anumit eșantion de cancer. CSC sunt, prin urmare, tumorigenice (formatoare de tumori), probabil în contrast cu alte celule canceroase non-tumorigene. CSC poate genera tumori prin procesele de auto-reînnoire și diferențiere a celulelor stem în mai multe tipuri de celule. Se presupune că astfel de celule persistă în tumori ca populație distinctă și provoacă recidive și metastaze, dând naștere unor noi tumori. Prin urmare, dezvoltarea unor terapii specifice care vizează CSC păstrează speranța îmbunătățirii supraviețuirii și a calității vieții pacienților cu cancer, în special pentru pacienții cu boală metastatică.

Tratamentele existente pentru cancer au fost dezvoltate în principal pe baza modelelor animale, în care terapiile capabile să promoveze contracția tumorii au fost considerate eficiente. Cu toate acestea, animalele nu oferă un model complet al bolii umane. În special, la șoareci, a căror durată de viață nu depășește doi ani, recidiva tumorii este dificil de studiat.

Eficacitatea tratamentelor pentru cancer este, în etapele inițiale de testare, adesea măsurată prin fracția de ablație a masei tumorale (uciderea fracționată). Deoarece CSC formează o mică proporție a tumorii, aceasta nu poate fi selectată neapărat pentru medicamente care acționează în mod specific asupra celulelor stem. Teoria sugerează că chimioterapiile convenționale distrug celule diferențiate sau diferențiate, care formează grosul tumorii, dar nu generează celule noi. O populație de CSC, care a dat naștere la aceasta, ar putea rămâne neatinsă și poate provoca recidive.

Celulele stem canceroase au fost identificate pentru prima dată de John Dick în leucemia mieloidă acută la sfârșitul anilor ’90. De la începutul anilor 2000, acestea au fost un accent intens în cercetarea cancerului. Termenul în sine a fost inventat într-o lucrare foarte citată în 2001 de biologii Tannishtha Reya, Sean J. Morrison, Michael F. Clarke și Irving Weissman.

Modele de propagare tumorală

În diferite subtipuri tumorale, celulele din populația tumorală prezintă eterogenitate funcțională și tumorile sunt formate din celule cu diferite capacități de proliferare și diferențiere. Această eterogenitate funcțională între celulele canceroase a dus la crearea de modele de propagare multiple pentru a explica heterogenitatea și diferențele în capacitatea de regenerare a tumorii: celula stem canceroasă (CSC) și modelul stocastic. Cu toate acestea, anumite perspective susțin că această demarcație este artificială, deoarece ambele procese acționează în moduri complementare în ceea ce privește populațiile reale de tumori. Este important de observat că, în timp ce în epiteliul esofagian uman sănătos, sarcina proliferativă este îndeplinită de un epiteliu bazal care se divizează stocastic. La trecerea sa la epiteliul esofagian precanceros al lui Barrett, totuși, apare un mic compartiment dedicat celulelor stem care susține proliferarea epiteliului, în timp ce dovezile concomitente ale unui compartiment stochastic care contribuie la menținerea țesutului dispare. Prin urmare, cel puțin pentru anumite țesuturi neoplazice, compartimentele dedicate celulelor stem mențin și măresc dimensiunea compartimentului transformat.

Modelul de celule stem canceroase

Modelul de celule stem canceroase, cunoscut și sub denumirea de model ierarhic, propune ca tumorile să fie organizate ierarhic (CSC situată la vârf (Figura 3).) În populația de cancer a tumorilor există celule stem canceroase (CSC) care sunt celule tumorigenice. și sunt biologic distincte de alte subpopulații. Au două trăsături definitorii: capacitatea lor de auto-reînnoire pe termen lung și capacitatea lor de a se diferenția în descendenți care nu sunt tumorigenici, dar care contribuie în continuare la creșterea tumorii. Acest model sugerează că numai anumite subpopulații de celule stem canceroase au capacitatea de a conduce progresia cancerului, ceea ce înseamnă că există caracteristici specifice (intrinseci) care pot fi identificate și apoi vizate pentru a distruge o tumoare pe termen lung fără a fi nevoie să lupte împotriva tumora întreagă.

Modelul stochastic

Pentru ca o celulă să devină canceroasă, trebuie să sufere un număr semnificativ de modificări ale secvenței sale ADN. Acest model de celule sugerează că aceste mutații ar putea apărea oricărei celule din corp, rezultând un cancer. În esență, această teorie propune că toate celulele au capacitatea de a fi tumorigen, făcând ca toate celulele tumorale să fie echipotente cu capacitatea de auto-reînnoire sau diferențiere, ducând la eterogenitate tumorală, în timp ce altele se pot diferenția în non-CSC. Potențialul celulei poate fi influențat de factori genetici sau epigenetici imprevizibili, având ca rezultat celule fenotipice diverse atât în ​​celulele tumorigenice, cât și în cele non-tumorigene care compun tumora. Conform „modelului stochastic” (sau „modelului de evoluție clonală”), fiecare celulă canceroasă dintr-o tumoare ar putea câștiga capacitatea de a se reînnoi și de a se diferenția de numeroasele și eterogene linii de celule canceroase care compromit o tumoare

Aceste mutații ar putea acumula și îmbunătăți progresiv rezistența și aptitudinea celulelor care le permit să depășească alte celule tumorale, mai bine cunoscut sub numele de model de evoluție somatică. Modelul de evoluție clonală, care are loc atât în ​​modelul CSC, cât și în modelul stochastic, postulează că celulele tumorale mutante cu un avantaj de creștere depășesc altele. Celulele din populația dominantă au un potențial similar pentru inițierea creșterii tumorii. (Figura 4).

Aceste două modele nu se exclud reciproc, deoarece CSC în sine suferă o evoluție clonală. Astfel, CSC secundar mai dominant poate apărea, dacă o mutație conferă proprietăți mai agresive (Figura 5).

Legarea CSC și a modelelor stochastice împreună

Un studiu din 2014 susține că diferența dintre aceste două modele controversate poate fi eliminată oferind o explicație alternativă a eterogenității tumorale. Ele demonstrează un model care include aspecte atât ale modelelor stochastice, cât și ale modelelor CSC. Ei au examinat plasticitatea celulelor stem canceroase, în care celulele stem canceroase pot face tranziția între celulele stem non-canceroase (non-CSC) și CSC via in situ, susținând un model mai stochastic. Dar existența atât a populațiilor non-CSC, cât și a populațiilor CSC distincte din punct de vedere biologic susține un model mai CSC, propunând că ambele modele pot juca un rol vital în eterogenitatea tumorii.

Modelul imunologiei celulelor stem canceroase

Acest model sugerează că proprietățile imunologice pot fi importante pentru înțelegerea tumorigenezei și a eterogenității. Ca atare, CSC-urile pot fi foarte rare în unele tumori, dar unii cercetători au descoperit că o proporție mare de celule tumorale pot iniția tumori dacă sunt transplantate în șoareci sever imunocompromiși și, astfel, au pus sub semnul întrebării relevanța CSC rare. Cu toate acestea, atât celulele stem, cât și CSC posedă proprietăți imunologice unice, care le fac extrem de rezistente la imunosupraveghere. Astfel, numai CSC poate fi capabil să însămânțeze tumori la pacienții cu imunosupraveghere funcțională, iar privilegiul imunitar poate fi un criteriu cheie pentru identificarea CSC. Mai mult, modelul sugerează că CSC poate fi inițial dependent de nișe de celule stem, iar CSC poate funcționa acolo ca un rezervor în care mutațiile se pot acumula de-a lungul deceniilor fără restricții de sistemul imunitar. Tumorile manifestate clinic pot crește dacă:
A) CSC își pierd dependența de factorii de nișă (tumori mai puțin diferențiate),
B) descendenții lor de celule tumorale normale extrem de proliferative, dar inițial imunogene, dezvoltă mijloace pentru a scăpa de imunosupraveghere sau
C) sistemul imunitar își poate pierde capacitatea de supresie a tumorilor, de exemplu datorită îmbătrânirii.

Heterogenitate (markeri)

Eterogenitatea CSC este un grup de celule tumorale diferențiate și nediferențiate care sunt completate de celule care posedă atât proprietăți similare celulelor tumorale, cât și celule stem și care au eterogenitate fenotipică și metabolică în interiorul masei tumorale unice. Există două teorii pentru a explica eterogenitatea fenotipică și metabolică a CSC; variația clonală și teoria celulelor stem canceroase. În timp ce teoria anterioară dictează rolul mediului genetic, epigenetic și micro în care locuiește celula tumorală pentru a dobândi trăsături tumorigenice nediferențiate. Această din urmă teorie se concentrează mai mult pe trăsăturile maligne dobândite de celulele stem în care aceste celule stem nediferențiate și extrem de tumorigenice repopulează masa tumorală diferențiată.

CSC au fost identificate în diferite tumori solide. În mod obișnuit, markerii specifici pentru celulele stem normale sunt utilizați pentru izolarea CSC de tumori solide și hematologice. Markerii utilizați cel mai frecvent pentru izolarea CSC includ: CD133 (cunoscut și sub numele de PROM1), CD44, ALDH1A1, CD34, CD24 și EpCAM (moleculă de adeziune a celulelor epiteliale, cunoscută și sub numele de antigen epitelial specific, ESA).

CD133 (prominina 1) este o glicoproteină cu cinci domenii transmembranare exprimată pe CD34⁺ celule stem și progenitoare, în precursori endoteliali și celule stem neuronale fetale. A fost detectat folosind epitopul său glicozilat cunoscut sub numele de AC133.

EpCAM (molecula de adeziune a celulelor epiteliale, ESA, TROP1) este Ca hemofilă²⁺-molecula de adeziune celulară independentă exprimată pe suprafața basolaterală a majorității celulelor epiteliale.

CD90 (THY1) este o glicozilfosfatidilinozitol glicoproteină ancorată în membrana plasmatică și implicată în transducția semnalului. De asemenea, poate media aderența dintre timocite și stroma timică.

CD44 (PGP1) este o moleculă de aderență care are roluri pleiotrope în semnalizarea celulară, migrarea și reglarea. Are mai multe izoforme, inclusiv CD44H, care prezintă o afinitate mare pentru hialuronat și CD44V care are proprietăți metastatice.

CD24 (HSA) este o moleculă de adeziune ancorată în glicozilfosfatidilinozitol glicozilată, care are rol co-stimulator în celulele B și T.

CD200 (OX-2) este o glicoproteină de membrană de tip 1, care furnizează un semnal inhibitor celulelor imune, inclusiv celulelor T, celulelor ucigașe naturale și macrofagelor.

ALDH este o familie de enzime omniprezente aldehidă dehidrogenază, care catalizează oxidarea aldehidelor aromatice în acizi carboxilici. De exemplu, are un rol în conversia retinolului în acid retinoic, care este esențial pentru supraviețuire.

Prima malignitate solidă din care CSC-urile au fost izolate și identificate a fost cancerul de sân și sunt cele mai intens studiate. CSC mamare au fost îmbogățite în CD44⁺CD24^{– / scăzut}, SP și ALDH⁺ subpopulații. CSC mamare sunt aparent fenotipice diverse. Expresia markerului CSC în celulele cancerului de sân este aparent eterogenă și populațiile CSC de sân variază în funcție de tumori. Ambele CD44⁺CD24^– și CD44⁺CD24⁺ populațiile de celule sunt celule care inițiază tumori; cu toate acestea, CSC sunt extrem de îmbogățite folosind profilul marker CD44⁺CD49f^BunăCD133 / 2^Bună.

CSC au fost raportate în multe tumori cerebrale. Celulele tumorale asemănătoare au fost identificate folosind markeri de suprafață celulară, inclusiv CD133, SSEA-1 (antigen embrionar-1 specific etapei), EGFR și CD44. Utilizarea CD133 pentru identificarea celulelor stem asemănătoare tumorilor cerebrale poate fi problematică deoarece celulele tumorigenice se găsesc în ambele CD133⁺ și CD133^– celulele din unele glioame și unele CD133⁺ celulele tumorale cerebrale pot să nu posede capacitatea de inițiere a tumorii.